Na madrugada de 8 de março de 2014, no horário local (tarde de 7 de março, horário UTC), a aeronave, modelo Boeing 777-200ER, matrícula 9M-MRO, número de série 28420 que realizava esta rota levando 227 passageiros e 12 tripulantes, desapareceu dos radares após aproximadamente uma hora de voo enquanto sobrevoava o Golfo da Tailândia, no Mar da China.
Até o instante do desaparecimento dos monitores de radar, a tripulação não havia relatado nenhuma anomalia com o voo. O sistema ACARS do avião também não enviou mensagens por satélite, o que deveria ocorrer automaticamente no caso de alguma falha.
Em 24 de março de 2014, o governo malaio comunicou oficialmente que o voo caiu no mar no Oceano Índico sem deixar sobreviventes. Segundo registros feitos por satélites, o avião voou por várias horas após desaparecer dos radares, até esgotar o combustível, com todos os seus sistemas de comunicação desativados. Mesmo após três anos de extensas buscas, comandadas pelos governos da Austrália, da Malásia e da China no período de 2014 a 2017, os destroços da aeronave nunca foram localizados, tornando o caso um dos maiores mistérios da aviação civil contemporânea.